Trobar una vacuna amb eines computacionals

• #Coronavirus
• #Research

• Share it:

Dos alumnes del BDBI, Laura Serra de 2n i Alexis Molina de 3r, entrevisten investigadors d’un projecte a tres bandes (IrsiCaixa, BSC i IRTA-CReSA i finançat per Grifols) que treballa per combatre la COVID-19. El projecte compta amb l’expertesa dels tres centres en tècniques cel·lulars, mètodes computacionals i recerca en models animals.

El paper del BSC en aquest consorci és aportar la capacitat de modelatge in silico i l’expertesa en cribratge virtual, és a dir agilitzar el procés de disseny molecular a través d’eines computacionals i reduir el nombre de compostos candidats pel testeig experimental.

El Dr. Victor Guallar, com a Investigador Principal del Grup de Modelatge Electrònic i Atòmic de Proteïnes del BSC, explica en aquesta entrevista els tres nivells d’actuació que tenen en el consorci: les small molecules, els anticossos i el desenvolupament de la vacuna.

Dins del consorci

Per l’estudi d’small molecules, el mètode empleat és un screening virtual, una gran cerca de milers de molècules guiat per càlculs d’afinitat dels quals podran extreure un número raonable de compostos per, posteriorment, refinar els que siguin considerats millors candidats i comprovar si són d’interès farmacològic.

Per al disseny d’anticossos, el procediment més idoni consistiria a seguir els mateixos passos que per a les small molecules, però la tecnologia actual no ho permet. Així doncs, l’equip del Dr. Guallar ha optat per descriure el mecanisme molecular de funcionament d’anticossos d’eficàcia provada sota la infecció. D’aquesta manera identificaran quines són les regions clau en l’anticòs per al reconeixement de les proteïnes exteriors del virus, mecanisme central en la resposta immune, per posteriorment millorar-ne el seu funcionament.

Per a desenvolupar una vacuna eficaç contra aquest coronavirus, l’equip del Dr. Guallar identificarà quins fragments de la proteïna del virus poden ser seleccionats amb la finalitat de causar una resposta immune, no massa agressiva, però capaç de generar anticossos un cop sigui injectada al cos humà. Una de les hipòtesi que estan considerant els investigadors és provar d’immobilitzar l’estructura d’aquesta proteïna a través de mutacions per intentar afavorir la resposta autoimmune.

Per altra banda, el laboratori dirigit pel Dr. Alfonso Valencia, director del Departament de Ciències de la Vida al BSC, està duent a terme l’anàlisi de co-evolució de seqüències. L’objectiu d’aquest estudi és extreure una comparativa entre els genomes de diversos coronavirus que afecten a diferents espècies, les conclusions del qual ajudaran a IRTA-CReSA a seleccionar el model animal més adequat per realitzar els experiments in vivo i, alhora, a seleccionar els epítops, petíts fragments de proteïnes del virus que el sistema immunològic reconeix per generar vacunes.

Feina prèvia i nous camins

Al laboratori del doctor Guallar fa anys que desenvolupen software pel disseny d’small molecules i des de 2016 a través de la spin-off Nostrum Biodiscovery apliquen el coneixement que generen al laboratori a projectes reals dins de la indústria farmacològica. Explica que per aquest nou projecte, només s’han hagut d’adaptar al objectius específics del SARS-CoV-2.

El mateix els ha passat en el camp del disseny d’anticossos, on la col·laboració que ja tenien amb l’equip del Dr. Blanco de l’IrsiCaixa per a desenvolupar teràpies amb aquests agents per al tractament i prevenció de la SIDA ha servit de pont per a portar la mateixa línia d’investigació amb aquest coronavirus.

D’altra banda, la modelització d’epítops i la seva aplicació en vacunes és un terreny gairebé nou per al seu laboratori, però amb molt camí per recórrer i on la seva expertesa contribuirà a la cerca d’una vacuna per a la COVID-19. Ens explica Guallar que, tot i tenir poca experiència en aquesta línia, “no deixem de fer el que sempre hem fet, estudiar mutacions que afavoreixin la interacció entre proteïnes”.

Foto: BSC-CNS

Resultats fins ara

Durant el mes de març, l’equip del Dr. Guallar ha realitzat un screening del receptor del virus a totes les llibreries comercials del Drugbank. Aquest procés ha permès identificar quins fàrmacs poden ser més eficients contra el SARS-CoV-2. Tanmateix el doctor afirma que ja no té sentit continuar amb aquesta tasca perquè s’està investigant a diversos països amb un nombre de fàrmacs que permet l’estudi experimental.

En aquests moments, ells centren la seva recerca en el desenvolupament d’un nou fàrmac. Com apunta el Dr. Guallar, “quants més antivirals tinguem que puguin actuar contra el virus, més possibilitats tindrem en el futur de poder bloquejar una nova epidèmia sense necessitat d’una vacuna”.

A l’embolcall del coronavirus, la seva part externa, s’hi troben unes glicoproteïnes que actuen de receptors anomenades Spike “S” i que, bàsicament, són unes proteïnes amb tres subunitats idèntiques. El grup del BSC s’ha encarregat de generar una llista de possibles mutants per millorar l’estructura tancada d’aquest trímer que ajudarà als investigadors d’IrsiCaixa a desenvolupar una vacuna.

Al laboratori del Dr. Guallar, la cerca d’una vacuna és activa. Esperen la selecció d’anticossos aïllats de pacients de COVID-19 que funcionin amb el receptor per tal de poder començar a realitzar els models d’interacció i l’enginyeria dels anticossos. Prediuen que en qüestió de 2-3 mesos podran lliurar una segona generació d’anticossos i en 3-4 mesos una primera generació de molècules noves. Aquestes s’avaluaran per tal d’entrendre com interactuen amb el receptor, la molècula proteasa, que de moment tenen sota mires, però a llarg termini ampliaran l’estudi a algun altre receptor del virus.

L’excepcionalitat del projecte

El pipeline del projecte és força natural i segueix les línies de qualsevol projecte de disseny i desenvolupament de fàrmacs. La sinergia que creen els tres centres de recerca junts, amb el BSC testant milers de compostos computacionalment, i la subseqüent validació i testeig d’IrsiCaixa i IRTA-CReSA, segueix amb el patró que la indústria farmacèutica fa anys que segueix per la cerca i desenvolupament de nous fàrmacs.

Un gran punt que juga a favor de la investigació que duu a terme el consorci és que la quantitat de recursos destinada a la recerca en SARS-CoV-2 és molt gran, “hi posem més recursos, més hores de càlcul i més personal”. Guallar destaca que fer-se ressò dels resultats de projectes i experiments d’altres grups resulta de gran ajuda per avançar i també ha incentivat la comunicació entre investigadors dels tres centres.

La cursa internacional per obtenir respostes és evident. De la mà de l’altruisme, la generositat i la gran quantitat d’hores i recursos destinats a trobar fàrmacs i una vacuna, fonaments centrals per al consorci, la recerca per aquest SARS-CoV-2 també s’impulsa pel desig de ser els primers a trobar solucions al més aviat possible.

En clau de futur

La vacuna per a la COVID-19 es preveu que es trobarà en un període de 6 a 8 mesos, però és clar, la seva troballa no significarà la seva disponibilitat. Aquest és només el temps necessari per a què es pugui desenvolupar i aïllar al laboratori. Encara hauran de passar 6 o 9 mesos més, un cop demostrada la seva efectivitat in vitro, fins que es comercialitzi. En total, una espera d’aproximadament un any i mig.

Trobar un fàrmac que, readaptat, tingui un alt nivell d’eficàcia és, a priori, una tasca que requereix un temps menor que el desenvolupament d’una vacuna, però segurament es provarà més difícil encara. La feina que s’ha fet sobre el Remdesivir ha mostrat resultats positius, però el Dr. Guallar encara hi veu espai per la millora. “El fàrmac funciona bé a nivell cel·lular, però sembla que només ha baixat la mortalitat un 3%. No passa res, seguirem buscant per altres vies”, comenta l’investigador del BSC.

En la mateixa línia, ens explica que la generació d’anticossos i nous compostos ha de recórrer encara un llarg camí, però que la situació d’urgència actual accelerarà el procés. Si normalment el disseny de molècules de novo es pot allargar entre 8 i 15 anys, sota aquest context excepcional és possible que en només 3 anys, el període mínim per a avaluar la seva seguretat en humans, es pugui gaudir d’algun fàrmac.

Una cosa és ben clara, a banda de la cursa per trobar el fàrmac o la vacuna per al SARS-CoV-2, la comunitat científica està generant una quantitat de coneixement sense precedents que servirà sens dubte per desenvolupar els antivirals del futur. El Dr. Guallar remarca la intenció del consorci de trobar solucions per a evitar noves pandèmies, “cal centrar-se molt en la vacuna actual, però trobar solucions per a futures pandèmies ha de ser una cursa de la humanitat i fer que aquesta investigació perduri”.

Alexis Molina, estudiant del BDBI
Laura Serra, estudiant del BDBI